La famille déménage souvent, Pittsburg, Philadelphie, et acquiert une gentilhommière, construite à la fin du 18ème siècle à Hardwick, près de Lancaster. Mary découvre les beautés et les joies de la campagne, s’initie à l’équitation et reçoit un enseignement général d’une préceptrice, Anita Preble, complété par les leçons musicales et l’apprentissage du français prodiguées par sa mère.

Accablée par ce deuil, la famille rentre aux Etats-Unis et déménage encore plusieurs fois. Les Etats-Unis sont en pleine guerre civile (1861-1865), mais ces tragiques événements affectent modérément la famille Cassatt : Alexander débute sa carrière d’ingénieur dans la Pennsylvania Railroad et dans la Cassatt and Co, société d’investissement et de courtage fondée par Robert Cassatt qui prospère.

En 1860, Mary est inscrite à la « Pennsylvania Academy of the Fine Arts of Philadelphia » où elle apprend les rudiments du dessin, de l’anatomie, mais cette formation ne la satisfait guère. Sa passion pour la peinture et le dessin s’affirment de plus en plus, elle travaille seule ou avec son amie Eliza Hadelman. Elle révèle à son père son ambition : être une artiste, une vraie artiste. Malgré la colère de son père et l’inquiétude de sa mère, à la fin de l’année 1865, Mary est autorisée à repartir à Paris.

Mary s’installe à Paris avec ses amis américains : Eliza Haldeman, Howard Robert, Earl Shin et Thomas Eakins et le graveur John Sartain. Elle est l’élève de Charles Chaplin, puis suit les cours Jean-Léon Gérôme, mais est fort déçue par leur enseignement. Elle copie cependant les chefs-d’œuvre du musée du Louvre, côtoie d'autres copistes : les frères Manet, Fantin-Latour, Félix Braquemond, parcoure la campagne aux alentours de Paris : séjour à Courances en 1867, puis à Ecouen où elle est l’élève des peintres de genre Pierre-Edouard Frère et Paul-Constant Soyer, à Villers-le-Bel où elle sympathise avec Thomas Couture, puis découvre en 1868, Barbizon et sa colonie d’artistes anticonformistes (Millet, Rousseau, Daubigny) travaillant en plein air.

Un an plus tard, sa Joueuse de mandoline, signée Mary Stevenson, est acceptée et figure à côté de ses futurs amis peintres : Monet, Degas, Renoir, Pissarro, Bazille, Manet. Elle subit un nouveau refus en 1869. Son amie Eliza repartie aux Etats-Unis, Mary déprimée, séjourne en Savoie avec miss Gordon, une amie de la famille, puis entreprend avec sa mère un voyage à Rome pendant l’hiver 1869-1870. Le salon de 1870 sélectionne une œuvre aujourd’hui disparue : Une paysanne de Fobello.

Elle arrive à Parme avec Emily le 15 décembre 1871, fréquente, grâce aux lettres de recommandation de Sartain, le monde des arts, notamment le peintre et graveur Carlo Raimondi et commence à acquérir une petite notoriété. En 1872, elle est de nouveau acceptée au salon avec Le Balcon.

Elle part en Espagne à Madrid pour découvrir les Rubens, Greco, Velázquez et Goya du musée du Prado en octobre 1872, visite Séville au printemps 1873, puis retourne à Paris et participe au Salon avec Le Toréro et la jeune fille. Elle séjourne aux Pays-Bas à la découverte de Van Dyck, Rembrandt, Frans Hals à partir du mois de juin et rencontre à Anvers le graveur Joseph-Gabriel Tourny.

Son Portrait d’Ida, exposé au Salon de 1874, est remarqué par Degas et Tourny. Elle soumet deux toiles au Salon de 1875 : l’une est acceptée, l’autre refusée, car trop claire. Assombrie, la toile est acceptée en 1876, année de la dernière participation au Salon de Mary Cassatt (ces deux œuvres ont disparu).

Le 10 mars 1879, elle participe à la quatrième exposition impressionniste avec trois pastels, un dessin et sept tableaux dont Femme lisant et Femme dans loge.
Mary Cassatt se sent en connivence avec les artistes impressionnistes, plus portraitiste que paysagiste elle les rejoint dans son goût pour le travail à l’extérieur, son sens des couleurs et ses affinités artistiques. Elle fréquente Berthe Morisot, mais aussi les peintres américains résidant en France : Whistler et Sargent.
Elle est invitée à contribuer à une nouvelle revue Le Jour et la Nuit, qui ne paraitra jamais, mais Mary réalise ainsi ces premières gravures.

A la cinquième exposition impressionniste en avril 1880, elle présente des eaux-fortes et huit tableaux dont Le Thé. Le thème favori de la mère et l’enfant apparaît.

Le marchand Paul Durand-Ruel commence à acquérir ses œuvres et la critique se montre élogieuse à son égard. A la sixième exposition impressionniste en 1881, elle expose des pastels et quatre tableaux dont Le Jardin, Portrait de Lydia et L’Automne.

Mary, fortement ébranlée par ces deuils successifs, continue à peindre, voyage avec sa mère en Espagne, participe à la dernière exposition impressionniste en mai 1886 avec six peintures et un pastel et deux œuvres figurent à la première exposition d’art impressionniste organisée à New York par Durand-Ruel.

En 1889 elle participe à la première exposition de la société des peintres-graveurs à Paris. Parallèlement elle commence à exercer une activité de conseillère artistique, notamment auprès du mari de Louisine « le roi du sucre de New York », Henry Osborne Havemeyer et collabore avec Durand-Ruel qui vient s’ouvrir une galerie à New York.

Sur les conseils de Pissarro, elle loue pour l’été le château de Bachivillers dans l’Oise et reçoit une commande inattendue pour le Pavillon de la femme à l’Exposition universelle de Chicago de 1893 : la réalisation d’un décor mural monumental ayant pour sujet une allégorie à la gloire de la femme moderne. Mary Fairchild MacMonnies doit réaliser le pendant sur l’asservissement de la femme primitive. Ce projet est une initiative du couple Potter et Bertha Palmer qui milite pour la propagation de l’art aux Etats-Unis et pour l’émancipation de la femme dans la société avec le soutien de Lousine Havemeyer.

Après quelques hésitations devant l’ampleur de la commande, elle accepte et installe son atelier dans l’immense bucher près du château. Elle fait même construire un fossé assez profond pour peindre et manipuler le triptyque, aujourd’hui disparu. Seul témoin de ce travail intense, la toile Jeunes femmes cueillant des fruits, inspirée du panneau central. Elle enverra l’œuvre en 1893 à Chicago, mais n’assiste pas à l’inauguration.

Elle fait donc l’acquisition du château de Beaufresne au Mesnil-Théribus en 1894 et s’y installera principalement l’été jusqu’à sa mort en 1924 (trente années). Finies les locations saisonnières, elle possède son domaine pour accueillir parents et amis, et travailler à sa guise, et à son rythme. Elle modifie peu la structure du château, mais apporte le confort moderne (eau courante, chauffage central, salles de bain) mais se débat farouchement avec les artisans locaux, un peu déconcertés par ses exigences matérielles. Elle fait aménager le parc, planter des arbres fruitiers, des centaines de rosiers et construire un potager.

Miss Cassatt, comme la nomme les habitants du Mesnil-Théribus, reste une personne un peu distante, mais fort généreuse. Elle offre un jouet aux enfants à chaque Noël, subvient au financement de la classe et de son institutrice Mademoiselle Réty (devenue Madame Riché) et propose à la municipalité de fournir l’électricité, au moyen d’un ancien moulin situé sur la propriété, une offre malheureusement refusée, selon le témoignage de Reine Lefebvre, son modèle préféré de 1900 à 1904. Elle a à son service Mathilde Valet, sa fidèle dame de compagnie alsacienne, un chauffeur Armand Delaporte, trois jardiniers et huit fermiers.

En 1901, elle voyage en Italie et en Espagne avec les Havemeyer, jouant le rôle de conseillère artistique, comme avec ses amis Alfred et Ada Pope lors de leur séjour à Beaufresne. Elle se lie d’amitié avec leur fille Theodate Pope, architecte reconnue. Ce rôle d’intermédiaire en art entre ses amis peintres, les grands marchands de l’époque et ses amis américains fortunés : Andrew Carnegie, Henry Clay Frick, Cornelius Vanderbilt, Pierpont Morgan, John Davison Rockefeller, Andrew Mellon, John Howard Whittemore, Potter Palmer, Mary le joue admirablement. Son but ultime est de faire rentrer l’art européen dans les musées américains. Pari totalement réussi.

En 1903, elle est représentée pour la première fois à la galerie Bernheim-Jeune avec huit œuvres, un Manet et un Morisot de sa collection personnelle. Elle retourne aux Pays-Bas pour admirer Rembrandt. En 1904, elle est nommée chevalier de la Légion d’honneur et accepte le Norman Wait Prize de l’Art Institute de Chicago pour son tableau La Caresse, 1896.

En 1908, elle expose des pastels chez Vollard et a une nouvelle exposition monographique chez Durand-Ruel.
Elle entreprend son dernier voyage aux Etats-Unis pour soutenir Lousine Havemeyer qui vient de perdre son mari.
De 1910 à 1911, elle séjourne en Turquie et en Egypte pour vaincre une dépression due à ses deuils successifs, puis loue la villa Angelotto à Grasse.

La ville de Philadelphie la comble de distinctions honorifiques et une galerie lui est dédiée lors de l’exposition intitulée « Exhibition of Paintings and Drawings by Representative Modern Masters », à la Pennsylvania Academy of the Fine Arts en 1920.

Une exposition consacrée à ses eaux-fortes est présentée à New York, puis à l’Art Institute de Chicago. Un profond différend au sujet de la divulgation de ses gravures met un terme à sa longue amitié avec Louisine Havemeyer. La solitude, la disparition de ses amis et proches, l’éloignement du reste de sa famille et la maladie la rendent, à la fin de sa vie, un peu acariâtre.